THC vaikuttaa astrosyyttien energia-aineenvaihduntaan vähentämällä laktaatin tuotantoa ja vaikuttamalla hiirten sosiaaliseen käyttäytymiseen.
Sisällysluettelo
Aivot ovat elin, jolla on valtava energiantarve. Jotta ne toimisivat oikein, ne tarvitsevat jatkuvaa glukoosinsaantia ja tiivistä yhteistyötä neuronien ja astrosyyttien välillä. Astrosyytit ovat soluja, jotka muun muassa huolehtivat hermoston energiansaannista. Tässä mielessä astrosyyttien katsotaan imevän glukoosia verenkierrosta, muuttavan sen glykolyysin avulla laktaatiksi ja toimittavan sen hermosoluihin niiden oksidatiivisen aineenvaihdunnan ravinnoksi. Tämä vuorovaikutus tunnetaan nimellä ”astroglia- ja hermosolujen metabolinen kytkentä” ja se on tärkeä aivotoiminnan ja käyttäytymisreaktioiden kannalta.
Tässä yhteydessä tutkimuksemme tarkastelee, kuinka tyypin 1 kannabinoidireseptorit (CB1) , jotka ovat läsnä astrosyyttien mitokondrioissa, moduloivat aivojen energia-aineenvaihduntaa ja muuttavat hermosolujen ja käyttäytymisen toimintoja . Olemme osoittaneet, että näiden mitokondriaalisten reseptorien aktivointi yhdisteillä, kuten tetrahydrokannabinolilla (THK), joka on Cannabis Sativa -kasvin pääasiallinen psykoaktiivinen yhdiste, vähentää astrosyyttien laktaattituotantoa, mikä vaikuttaa negatiivisesti hermosolujen toimintaan ja sosiaaliseen käyttäytymiseen hiirillä. Nämä tulokset paljastavat uuden tason energian säätelyssä aivoissa ja yhdistävät kannabinoidien signalointijärjestelmän suoraan metabolisiin ja käyttäytymisprosesseihin.
Astrocyytit, mitokondriot ja kannabinoidireseptorit
Suurin osa kannabiksen vaikutuksista johtuu sen vaikutuksesta CB1-reseptoreihin, joita on runsaasti keskushermostossa. Viime vuosina CB1:n toiminnallinen läsnäolo on osoitettu astrocyyttien mitokondrioissa (mtCB1), joka on epätavallinen paikka perinteiselle membraaniin liittyville reseptoreille. Tämä löytö herättää uusia kysymyksiä sen toiminnasta: voivatko nämä mitokondriaaliset reseptorit muuttaa merkittävästi astrosyyttien roolia aivojen aineenvaihdunnassa?
Tutkimuksemme paljasti, että astrocyyttien mtCB1-reseptorit säätelevät mitokondrioiden hengitysketjun aktiivisuutta, erityisesti kompleksin I, jonka aktiivisuus vähenee merkittävästi kannabinoidien agonistien, kuten THC:n, aktivoituessa. Tätä mitokondriaalista säätelyä ei havaittu astrosyytteissä, joista CB1-geeni oli poistettu, mikä osoittaa vaikutuksen spesifisyyden. Lisäksi mitokondrioihin kohdistumattomien reseptorivariaatioiden käyttö vahvisti, että CB1:n subcellulaarinen lokalisaatio on tärkeä sen metabolisen toiminnan kannalta .
Konkreettinen molekyylimekanismi: mitokondriaalinen kompleksi I
Mitokondriaalisen hengitysketjun kompleksi I on ratkaisevan tärkeä ATP-muodossa tapahtuvan energian tuotannolle. Astrosyytteissä mtCB1:n aktivaatio aiheuttaa kompleksi I:n epävakauden ja häiritsee sen toimintaa. Erityisesti havaittiin NDUFS4:n, kompleksin I moduulin N:n avainalayksikön, fosforylaation väheneminen, joka riippui mtCB1-reseptorin aktivoitumisesta.
Tämä fosforylaation väheneminen johtaa kompleksin stabiilisuuden heikkenemiseen, hengityksen tehokkuuden laskuun ja solujen hapetus-pelkistys-tasapainon muutokseen. Mutatoituneen NDUFS4-muodon, joka jäljittelee normaalia fosforylaatiota, toistuva antaminen estää kaikki nämä vaikutukset, mikä osoittaa Ser173-kohdan tärkeyden mtCB1:n käynnistämässä molekyylikaskadissa.
Vaikutus laktaatin metaboliaan
Yksi merkittävimmistä metabolisista vaikutuksista, joita havaittiin mtCB1:n aktivoitumisen jälkeen, oli astrogliojen laktaattituotannon väheneminen, mikä on suora seuraus kompleksin I aktiivisuuden vähenemisestä. Laktaatti on astrosyyttien glykolyysin päätuote ja toimii energianlähteenä hermosoluille.
Lisäksi on osoitettu, että myös mitokondrioiden aktiivisten happimuotojen (mROS) tuotanto, joka on välttämätöntä glykolyysiä säätelevän HIF-1α-reitin aktivoimiseksi, on vähentynyt. Tämä HIF-1-reitin repressio vähentää glykolyysiin liittyvien geenien transkriptiota, mikä rajoittaa laktaatin tuotantoa entisestään.
Hiirillä tehdyt kokeet ovat osoittaneet, että mitokondriaalisten kannabinoidireseptorien aktivoituminen astrosyytteissä vähentää sosiaalista vuorovaikutusta.
Vaikutukset hermosoluihin: energia- ja oksidatiivinen stressi
Laktaattipitoisuuden lasku vaikuttaa suoraan hermosoluihin, jotka ovat riippuvaisia tästä metaboliitista toimintansa ylläpitämiseksi. TG:llä käsitellyissä astrosyyttien ja käsittelemättömien neuronien yhteiskulttuureissa havaittiin selviä merkkejä energian ja hapettumisen stressistä neuroneissa, kuten mitokondriaalisen potentiaalin lasku ja mROS:n nousu.
Laktaatin ulkoinen lisäys kumosi nämä vaikutukset, vahvistaen, että astroglia-laktaatin puute on syynä havaittuun hermosolujen vaurioon. Tämä yhteys osoittaa, kuinka astrosyyttien metabolinen muutos voi vaikuttaa negatiivisesti hermosolujen fysiologiaan, vaikuttamalla niiden elinkelpoisuuteen ja toimintaan.
Muutokset sosiaalisessa käyttäytymisessä
Yksi tutkimuksen yllättävimmistä havainnoista oli yhteys mtCB1:n aktivaation ja hiirten sosiaalisen käyttäytymisen muutosten välillä. Sosiaalisen vuorovaikutuksen analyyseissä THC:n antaminen aiheutti selvän sosiaalisen vuorovaikutuksen vähenemisen, jota ei havaittu hiirillä, joilla astrosyytteissä ei ollut CB1-reseptoria. Tämä sosiaalinen puute palautui myös antamalla laktaattia intraserebroventrikulaarisesti.
Näitä havaintoja tukivat metaboliset analyysit, jotka osoittivat glukoosin laktaattimuunnoksen vähenemisen aivoissa THC:tä saaneilla eläimillä, mikä tukee hypoteesia, että mtCB1:n moduloima metabolinen reitti vaikuttaa suoraan käyttäytymiseen .
Neurobiologian ja farmakologian yhdenmukaisuus
Löytö, että mitokondriaalinen kannabinoidireseptori voi säätää astrosyyttien energia-aineenvaihduntaa ja siten vaikuttaa hermosolujen toimintaan ja käyttäytymiseen, on merkittävä kannabinoidien neurotieteelle ja farmakologialle . Nämä tulokset kehottavat tarkastelemaan uudelleen astrosyyttien roolia kannabiksen neurologisissa vaikutuksissa ja avaavat uusia tutkimussuuntia kannabinoidien terapeuttisen käytön tai sivuvaikutusten tutkimukselle. Lisäksi tuloksemme osoittavat, että endokannabinoidijärjestelmä voi moduloida paitsi synapseja myös aivojen aineenvaihduntaa , laajentaen sen toiminnallista spektriä.
